Dr. Thorsten Maier
Pharmazeutische Chemie/ZAFES, Goethe-Universität Frankfurt
PD Dr. Martin Ruthardt
Medizinische Klinik II, Hämatologie,Goethe-Universität Frankfurt
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Die Dysfunktion des leukozytären WNT-Signaltransduktionsweges spielt bei der myeloischen Leukämogenese eine zentrale Rolle. So kommt es bei der AML (Akute myeloische Leukämie) zur Bildung von AML-assoziierten Translokationsprodukten (AATP), die über die Aktivierung der WNT-Signaltransduktionskomponenten Gamma-Catenin, Beta-Catenin sowie TCF/Lef zu einer gesteigerten Selbsterneuerung von myeloischen Stammzellen führen und so maßgeblich zur Pathogenese der Erkrankung beitragen (1). Interessanterweise konnte für die Eikosanoide Prostaglandin E2 (ein Endprodukt des Cyclooxygenase (COX)-Weges) und Leukotrien D4 (ein Metabolit des 5-Lipoxygenase (5-LOX)-Weges) eine kanzerogene Steigerung der Beta-Catenin/TCF-abhängigen Genexpression in intestinalen Tumorzellen demonstriert werden. Eigene Vorarbeiten konnten darüber hinaus eine WNT-abhängige antiproliferative Wirkung von COX-2-Inhibitoren in einem Kolonkarzinom- Modell zeigen (2,3) sowie erste Hinweise auf Prostaglandin E2-abhängige antileu-kämische Effekte durch das COX-unselektive NSAR Sulindac erbringen.
Es soll untersucht werden, ob der pharmakologische Angriff am COX und 5-LOX-Weg einen Einfluss auf die WNT-vermittelte myeloische Leukämogenese hat und somit einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung der AML darstellt.
Untersuchung des Einflusses von unselektiven COX-Inhibitoren (z.B. Naproxen), COX-1-präferenziellen NSAR (z.B. Aspirin), COX-2-selektiven (z.B. Celecoxib und Rofecoxib) sowie 5-LOX-selektiven Inhibitoren (z.B. Zileuton) auf die WNT-vermittelte Leukämogenese in einem etab-lierten myeloischen Stammzellmodell. Durch den Einsatz von selektiven Rezeptor-Antagonisten für verschiedene Prostaglandine und Leukotriene sollen weiterhin die potentiell hämatopoetisch wirksamen Lipidmediatoren gezielt identifiziert werden.