Dr. Christian Brenneis
parmazentrum frankfurt, Institut fßr Klinische Pharmakologie / ZAFES, Goethe-Universität Frankfurt
Mentor: Prof. Dr. Gerd Geisslinger
pharmazentrum frankfurt, Institut fßr Klinische Pharmakologie / ZAFES, Goethe-Universität Frankfurt
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Arachidonsäure kann auĂer Ăźber die Cyclooxygenasen (COX) und Lipooyxygenasen auch Ăźber die Cytochrom-P450-Epoxygenasen (CYP) zu Epoxyeicosatriensäuren (EETs) metabolisiert werden. Gut belegt sind antiinflammatorische und kardiovaskuläre Eigenschaften der EETs. Einige der beschriebenen Effekte von EETs, wie die Aktivierung des cAMP- PKA-Signalweges, der Sensibilisierung von TRP-Kanälen oder die Reduktion der COX-2-Expression können auch bei der Entwicklung chronischer Schmerzen von groĂer Bedeutung sein (1-3). Allerdings ist zurzeit nur wenig Ăźber die Funktionen von EETs bei der nozizeptiven Verarbeitung bekannt.
Es soll geklärt werden, welche Rolle EETs bei der Regulation des nozizeptiven Verhaltens in Modellen fßr Akut-, Entzßndungs- und fßr neuropathische Schmerzen spielen und welche Signalkaskaden die Wirkung von EETs in C-Fasern oder Rßckenmarksneuronen vermitteln.
Das Arbeitsprogramm umfaĂt (a) Lokalisierung der spinalen und peripheren (Pfotenödem) sEH-lösliche Epoxidhydrolase und CYP-Expression (Multi-Epitop-Ligand-Kartographie), (b) Analyse der sEHund CYP-Expressionsregulation nach verschiedenen EntzĂźndungsstimuli (LPS, TNFă) in RĂźckenmarks- bzw. DRG-Primärkulturen (Westernblot), (c) Untersuchung des nozizeptiven Verhaltens von sEH-/- Mäusen und von Wildtyptieren nach i.th. Injektion von CYP-Hemmern im Zymosan-, Formalin- und âspared-nerve-injuryâ-Modell, (d) LC-MS/MS-Analytik der spinalen und peripheren (Pfotenödem) Eicosanoidsynthese sEH defizienter Mäuse (bzw. nach i.th. Gabe von CYP-Hemmern) bei den nozizeptiven Modellen und (e) Identifikation induzierter Signalkaskaden durch Charakterisierung der Effekte von EETs und DHETs bei DRG- und RĂźckenmarksneuronen mittels âCalcium- und cAMPEchtzeit- imagingâ.