Prof. Dr. Holger Stark
Institut für Pharmazeutische Chemie / ZAFES, Goethe-Universität Frankfurt
Prof. Dr. Gisbert Schneider
Institut für Pharmazeutische Chemie / ZAFES, Goethe-Universität Frankfurt
Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz
Institut für Pharmazeutische Chemie / ZAFES, Goethe-Universität Frankfurt
Kontakt
Sphingosin-1-Phosphat-(S1P-) Analoga und selektive Hemmstoffe der mikrosomalen Prostaglandin E2-Synthase-1 (mPGES-1) sind potenzielle Arzneistoffe mit hoher therapeutischer Relevanz, insbesondere für die Behandlung von entzündlichen und immunologischen Erkrankungen. Mit Fingolimod (FTY720) befindet sich ein S1P1-Modulator als vielversprechendes Prodrug in später Phase der klinischen Entwicklung zur Therapie der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose. Seit der Entdeckung der mPGES-1 im Jahre 1999 ist man außerdem bemüht, selektive Inhibitoren der mPGES-1 zu entwickeln, um die PGE2-Synthese bei entzündlichen Prozessen zu blockieren, ohne jedoch die Bildung der physiologisch wichtigen PGs und des im Magen protektiv wirkenden PGE2 zu unterdrücken. Bis heute gibt es jedoch keinen zugelassen Arzneistoff aus der potenziellen Wirkstoffklasse der selektiven mPGES-1-Inhibitoren.
Auf Basis der durchgeführten Vorarbeiten, die im Falle der Entwicklung von selektiven Hemmstoffen der mPGES-1 Gegenstand eines laufenden Patentverfahrens sind, sollen neue S1P-Analoga und selektive Hemmstoffe der mPGES-1 entwickelt und Struktur-Wirkungsbeziehungen abgeleitet werden. Das Syntheseprogramm dient dabei insbesondere auch als Methodenplattform für das gezielte Design von pharmakologischen Werkzeugen, die in den verschiedenen, thematisch überlappenden Einzelprojekten Eingang finden werden.
Mit Hilfe von bekannten Struktur-Wirkungsbeziehungen und neuen Substanzentwicklungen sollen, wie in den Vorarbeiten an ähnlichen Beispielen gezeigt, im Computational Chemistry-Verfahren mittels virtuellen Screening- und de novo-Synthese-Programmen neue Leitstrukturen synthetisiert werden. Deren Optimierung erfolgt unter Nutzung von in vitro- und in vivo-Testmodellen, die entweder in den eigenen Arbeitsgruppen oder in jenen der LiFF-Kooperationspartner zur Verfügung stehen.